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TIL:在“前线”与癌细胞作战的“士兵”,“专治”各种实体瘤。

 

说到治疗癌症的细胞疗法,我们首先想到的可能是CAR-T细胞疗法和TCR-T细胞疗法。然而,在治疗实体瘤方面,CAR-T和TCR-T细胞疗法取得的进展却非常有限。在今年的ASCO年会上,一种已经有30年历史的细胞疗法却异军突起,在治疗黑色素瘤和宫颈癌患者的临床试验上获得了出色的结果。这就是肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)疗法。随着这一突破性进展的出现,大家对TIL疗法的关注也与日俱增。

▲肿瘤微环境中的肿瘤浸润细胞(图片来源:Frontiers in Oncology [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)])

 

TIL——在“前线”与癌细胞作战的“士兵”

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是离开血液循环,迁移到肿瘤附近的淋巴细胞,主要包括T细胞,B细胞和NK细胞。如果把人体免疫系统对癌症的反应比作一场战争,TIL是从身体各处奔往前线,与癌细胞作战的“战士”。它们可以起到杀伤癌细胞的作用。肿瘤中TIL的数量多少是预测癌症患者预后和对免疫疗法反应的重要指标。

然而,虽然TIL出现在肿瘤的微环境中,却不意味着癌细胞就可以被消灭。很多时候,在肿瘤中出现的TIL太少,并且被肿瘤微环境中的多种因素抑制了杀伤癌细胞的能力。沿用战争的比喻,这些到达前线的战士,有的被敌人“招安”(受到PD-L1或免疫抑制细胞的抑制),还有的已经战斗了太久,遍体鳞伤没有什么战斗力(T细胞耗竭)。

 

 

 

历史“悠久”的TIL疗法

既然这些“战士”具有和癌细胞作战的能力,那么我们能不能想个办法让它们重新焕发青春,提高它们的数目,增强它们的战斗力呢?这是美国国家癌症研究所(NCI)的Steven Rosenberg博士和他的同事们想要解决的问题。说到TIL疗法,就需要提到Steven Rosenberg博士,早在1988年,他作为第一作者,就在《新英格兰医学杂志》上发表研究,表明使用从转移性黑色素瘤组织中分离,在体外通过IL-2刺激培养并增殖的TIL,在注回患者体内后能够为60%的患者带来缓解。

Rosenberg博士是TIL疗法的先驱。他和同事的研究开创了使用IL-2刺激TIL,促进TIL细胞增殖的培养方法。时至今日,Rosenberg博士领导的团队还在进行TIL疗法的临床试验,力图扩展TIL疗法的应用范围。

 

TIL疗法的制造过程和它的优势

TIL疗法与CAR-T和TCR-T细胞疗法的区别在于,T细胞不需要经过基因工程的改造。TIL疗法的基本步骤是:研究人员从患者体内取出新鲜肿瘤组织,在体外提取分离T细胞,在细胞培养环境下通过使用生长因子(通常为IL-2和CD3受体激动剂)来刺激T细胞的增殖。T细胞的扩增过程通常需要数周的时间,可以将T细胞的数目增加到500亿个。

 

在将TIL输回患者体内之前,患者通常需要接受清除淋巴细胞的化疗(lymphodepleting chemotherapy)。这一步骤可以削弱身体中已有的淋巴细胞对促进T细胞生长的生长因子的竞争,并且清除其它抑制T细胞功能的细胞,比如调节性T细胞(Treg)和髓源性抑制细胞(MDSc)。它可以帮助输回体内的TIL细胞在体内定植和发挥功能。输回患者体内的TIL细胞可以存活很长时间,研究表明,在输回患者体内5年之后,仍然有大量TIL存留在患者体内。多年来的研究已经大幅度提高了从肿瘤组织中收集和扩增TIL的技术。

 

与CAR-T和TCR-T细胞疗法相比,TIL疗法存在着一系列优势。首先,TIL疗法由靶向癌细胞中多种抗原的T细胞组成,因此可以通过多个靶点激发对癌细胞的细胞毒性反应。而CAR-T和TCR-T细胞疗法通常只能靶向一个抗原,这让癌细胞可能更容易对它们产生抗性。目前,TCR-T和CAR-T疗法在治疗实体瘤方面进展有限,而TIL疗法已经在多种癌症类型中产生了可喜的疗效。由于TIL疗法使用的细胞是迁移到肿瘤中的天然TIL细胞,研究人员目前还未观察到它们的脱靶效应和激发细胞因子释放综合征的能力。它可能避免困扰TCR-T和CAR-T细胞疗法的毒副作用。

▲TIL疗法与TCR和CAR-T疗法的比较

 

在研TIL疗法

目前,多家学术机构和生物技术公司在开发TIL疗法。其中包括Iovance公司,由MD安德森癌症中心和Berkeley Lights联合创建的Optera Therapeutics公司,TILT Biotherapeutics公司等等。Iovance公司的TIL疗法的临床进度最快,在今年ASCO年会上,该公司开发的lifileucil(LN-144)和LN-145分别在治疗黑色素瘤和宫颈癌患者的临床试验中表现出优异的疗效。Lifileucil(LN-144)在接受过多种疗法治疗的转移性黑色素瘤患者中,达到38%的客观缓解率和80%的疾病控制率。这些患者中很多之前已经接受过PD-1抑制剂治疗。该公司开发的LN-145疗法获得了FDA授予的突破性疗法认定,在治疗宫颈癌患者时达到44%的缓解率和11%的完全缓解率。

 

TIL疗法的未来

TIL治愈癌症的潜力正在吸引更多的公司和研究机构投身到这一领域。在NCI的临床试验中达到完全缓解的46名患者中,只有两名患者出现复发。我们期待研发人员的不断努力,TIL疗法能够为更多的癌症患者造福。

▲TIL疗法制造流程

 

 

参考资料:

[1] Garber, (2019). Pursuit of tumor-infiltrating lymphocyte immunotherapy speeds up. Nature Biotechnology, doi: 10.1038/d41587-019-00023-6.

[2] Iovance Biotherapeutics Corporation Presentation. Retrieved September 13, 2019, from http://ir.iovance.com/static-files/3b499f52-cab7-4394-8e23-936d1ad3c4c6

[3] Tumor-Infiltrating Lymphocytes ‘Capable of Destroying the Last Cancer Cell’. Retrieved September 13, 2019, from https://www.healio.com/hematology-oncology/melanoma-skin-cancer/news/print/cell-therapy-next/%7B45a301e7-0d8a-48f4-9bbf-0cf10dcce4c9%7D/tumor-infiltrating-lymphocytes-capable-of-destroying-the-last-cancer-cell