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免疫新疗法:TIL疗法初露锋芒,将攻克各种实体瘤。

免疫治疗将成第四大肿瘤治疗技术

癌症之所以难以治愈,是由于存在复发和转移的风险。据五年生存率统计,晚期癌症患者五年生存率较低,并非治疗不成功,而是在治疗前已经转移或残留在体内的癌细胞经过一段潜伏时间,又重新增殖,或通过淋巴、血管在别处形成新病灶。

肿瘤治疗发展经历了三次革命,第一次革命:化疗药物(1942);第二次革命:靶向药物(2003);第三次革命:免疫治疗(2010 V1.0)(2017V2.0)。继手术、放疗、化疗之后,免疫治疗将成第四大肿瘤治疗技术。

 

 

癌症是如何发生的

免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤,第一步是识别第二步是消灭

疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征,发现它是坏人。这就像警察从时间、地点和线索等综合信息,判断一个人是不是罪犯。警察光知道一个人是罪犯是不够的,还需要能铲除他们。

 

同样道理,免疫细胞也不能光发现癌细胞,还需要清除它。但是当免疫系统出现问题时,癌症细胞就可能逃脱免疫的杀伤,此时免疫系统常常因为分不清敌我,而放过了本应该被杀伤的癌细胞。癌症的发生,说明免疫细胞的监管作用失灵了,这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中,至少其中一个出了问题。

有些时候,“识别”会出问题,因为狡猾的肿瘤细胞利用免疫系统自我保护机制,欺骗免疫细胞,传递一个错误信号:对方是好细胞,别杀死它,导致肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和清除,大量快速增长。

还有些时候,“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞,但却没啥反应,变成“围观吃瓜警察”。

这是因为癌细胞很聪明,它们能给免疫细胞发送各种信号,来抑制免疫细胞的活性。就像罪犯给警察送礼一样,让它们“高抬贵手”。此外,还有一个特别的原因,肿瘤中的细胞大多来源于人体自身,免疫系统不会轻易把它们视为异物,因此不会主动对它们展开攻击。

 

《5分钟全面了解癌症的免疫治疗》 

视频来源:《Nature》:演示免疫系统如何识别和消灭肿瘤细胞、肿瘤细胞又如何逃避追捕并反击。

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TIL疗法——免疫疗法新方向

TIL治疗是免疫疗法的一种,主要是利用我们机体自身的免疫系统来对抗癌症。肿瘤细胞作为机体内部一种“坏”细胞,可以被T细胞捕获并杀死。T细胞对于肿瘤细胞的捕获是通过识别其表面抗原。不同个体、不同类型肿瘤的表面抗原具有个体化的特异性,而从患者肿瘤组织中分离出来的T细胞则具有识别其自身特异性抗原的能力。

TIL治疗技术就是将这些具有肿瘤特异识别能力的T细胞从肿瘤内部的免疫抑制环境中释放出来,将其体外扩增培养,筛选分离或进一步改造,最后将大量的具有很强肿瘤杀伤能力的TIL回输体内发挥肿瘤治疗的作用。

 

 

TIL疗法的优势

与其它免疫疗法相比,TIL可靶向多种癌症抗原,且具有相对较高的完全缓解率。重要的是,在举步维艰的实体瘤细胞疗法领域,现有数据已证实TIL在黑色素瘤宫颈癌头颈癌肺癌等适应症上的治疗潜力。这种方法或代表了一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法。

 

 

案例分享

TIL治疗乳腺癌患者——Judy Perkins

52岁的Judy Perkins被诊断为早期乳腺癌后接受了乳房切除术。不幸的是,几年后,癌症复发并扩散了。 

2015年,她参与了一项临床试验。研究人员对她的肿瘤进行了测序,并在乳腺癌细胞里找到了62种不同的突变,最终选择了能够识别其中4种突变的TIL。将这些TIL扩增到数百亿后,再回输入患者体内。五个月后,扫描结果清晰可见,癌症没有复发。在治疗后的第22个月,从医学影像上看,所有肿瘤都消失了!

Nikolaos Zacharrakis, Harshini Chinnasamy, et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nature Medicine. 2018, 6(24):724-730.  

 

TIL治疗结肠癌患者——Celine Rya

几年前,Celine Rya做了一次结肠镜检查。然而,肠镜检查的结果,让她陷入了危机,她被诊断为患有III期结直肠癌。当6个月的常规治疗结束后,复查CT扫描中,发现她肺部的斑点正在长大,并被诊断为是“目前无法治愈的”IV期结直肠癌患者。

Celine决定尝试免疫疗法,科学家们在Celine的肿瘤组织中,鉴定出了能够识别并攻击一个被称为KRAS-G12D的“驱动突变”的肿瘤浸润淋巴细胞。随即将这些特异性的淋巴细胞复制了十亿份,并进行了自体回输,最终她七个瘤块全部持续缩小。

Eric Tran, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med 2016; 375:2255-2262.

 

 

总结
我们正在进入一个新的医疗创新前沿,能够重编病人自己的细胞来攻击致命的癌症,基因和免疫疗法等新技术能够在转化医学和治疗许多难治性疾病方面创造拐点。TIL来源于肿瘤,是已知的能够识别和攻击癌症的免疫细胞。因此我们能够把这些肿瘤组织中的淋巴细胞分离并扩增,再回输给患者,希望能控制住患者的肿瘤发展。